干货分享 | 仿制药质量研究中的技术关键点

我国是仿制药大国，在现有约17万个药品批准文号中，属于化学药品的约有10.7万个，其中95%以上是仿制药，质优价廉的仿制药为公众健康用药提供了有力的保障。然而，随着我国医药产业的不断进步，国民对健康水平的要求不断提高，对上市药品的质量以及安全有效性提出了更高的要求。在仿制药的研发及生产全过程中，全面的质量研究和良好的质量控制是关键。本篇结合国内外相关法规政策及指导原则，对仿制药质量研究中常见的几个关键问题，进行简单介绍。

01

质量研究的目的和基本原则

质量研究的目的是确定质量控制指标和可接受范围，为药品生产过程控制和质量标准建立提供依据，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。

仿制药研究需要遵循的基本原则包括：

1.安全、有效和质量可控原则

2.等同性原则

3.仿品种而不是仿标准原则

02

质量研究项目的选择

质量研究项目的选择应遵循“就高不就低” 的原则，参照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。对于其他剂型，如口服溶液剂、埋植剂和黏膜给药制剂等，当处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时，则应视具体情况进行研究。

03

质量研究方法的选择及方法学验证     

1.质量研究方法的选择

对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。方法学研究结果若提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法。若需要建立新的检测方法，则应进行相应的方法学验证，并证明新方法较原方法更适用。

对于国家药品标准中未收载的项目，检测方法建立和方法学验证的原则与新药一致。

2.方法学验证

在初步验证的基础上，进行各质量研究项目的方法学正式验证，所用样品应采用中试样品，分析方法验证所包含的内容：

① 专属性 Specificity

② 准确度 Accuracy ，一般用回收率 Recovery表示

③ 精密度 Precision

包括重复性 Repeatability、中间精密度Intermediate precision 和重现性 Reproducibility

④ 检测限（Detection Limit，LOD）

⑤ 定量限（ Quantitation Limit，LOQ）

⑥ 线性 Linearity

⑦ 范围 Range

⑧ 耐用性 Robustness

对于含量、溶出度、释放度等定量测定，重点考察方法的专属性、准确度、精密度；对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，重点通过破坏性试验等考察方法的专属性。

04

质量对比研究    

质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。质量对比研究的核心在于“对比的研究”，而不是“对比的检验”。不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验”。

参比制剂的选择是质量对比研究的关键点，首选原发厂家生产的制剂作为参比制剂，在国内没有原发厂家生产的制剂上市的情况下，可考虑选择在上市前已作过系统的药学研究、药理毒理研究和临床试验的品种作为参比制剂。不可选取多次桥接研究后的上市产品作为参比制剂, 以免仿制药的质量可控性和安全有效性无法得到保障。 

1.杂质对比研究

①杂质水平不超过参比

②杂质谱与参比一致，但杂质含量超过参比

③已知杂质水平未超过被仿品，但出现新杂质

④杂质谱与不一致不一致 ，且已知杂质含量亦超过参比

2.溶出度与释放度对比研究

3.检测方法对比研究

05

质量标准的建立

质量标准的制定应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》等的要求。仿制药的注册标准和国家药品标准相比可以在项目设置、检测方法以及限度方面有所不同，但仿制药的注册标准应不低于已有的国家药品标准。

1.检测项目

2.检测方法

3.限度